Mit einem Modelvertrag fing bei Rosalie Anderson MacDowell alles an. In den 80ern kam sie vom Cover der "Vogue" und von einigen Auftritten in Werbeclips zu ihrem Filmdebüt in "Greystoke – Die Legende von Tarzan, Herr der Affen". In diesem ersten Film war ihr Südstaaten Akzent noch so stark, dass ihre komplette Rolle noch einmal englisch synchronisiert wurde. Kein Grund für Andie MacDowell, zu verzweifeln. In der Folge ergänzte sie ihren Steckbrief einfach mit ein paar Schauspielstunden und prompt war ihr Akzent im nächsten großen Erfolg "Sex, Lügen und Video" kein Problem mehr.
Den Durchbruch konnte Andie MacDowell mit "Und täglich grüßt das Murmeltier" und "Vier Hochzeiten und ein Todesfall" in ihrem Steckbrief verbuchen. Beide Filme waren Kassenschlager und wurden von den Kritikern geliebt. Deshalb verzieh das Publikum der Schauspielerin auch ein paar kleine filmische Ausrutscher, wie zum Beispiel die Flop-Komödie "Hudson Hawk" mit Bruce Willis. Obwohl ihre Karriere gegen Ende der 90er ein wenig aus dem Bereich der Öffentlichkeit gerutscht war, rief sich Andie MacDowell trotzdem immer wieder in das Gedächtnis der Massen zurück. Nicht zuletzt wegen ihrer zahlreichen Werbekampagnen für L'Oréal. 2012 erhielt Andie MacDowell erneut einen regelmäßigen Auftritt im Fernsehen, in der amerikanischen Serie "Jane By Design".