Sein Steckbrief beginnt schon im zarten Alter von 13 Jahren. 1983 kam Chris O'Donnell als Model erstmals mit dem Showgeschäft in Kontakt. Entdeckt wurde er schließlich in einem McDonald's-Werbespot, in dem er Michael Jordan bediente. In den neunziger Jahren spielte er in erfolgreichen Filmen wie "Grüne Tomaten", "Der Außenseiter" und "Der Duft der Frauen" mit. 1995 wurde er aus einer breiten Auswahl an Schauspielern für die Rolle des Robin in "Batman Forever" ausgewählt. Für diese Darstellung wurde er mit dem "Blockbuster Entertainment Award" ausgezeichnet. Während "Batman Forever" als familienfreundliche Verfilmung des Epos um den dunklen Ritter gilt, wurde der Nachfolger "Batman und Robin" allerdings zu einem kommerziellen Misserfolg. Dies nahm O'Donnell als Anlass, eine Pause einzulegen und sich um seine Familie zu kümmern.
Seine Frau Caroline Fentress lernte Chris O'Donnell während seines Studiums der Wirtschaftswissenschaften in Boston kennen. 1997 heirateten die beiden und bekamen anschließend ganze fünf Kinder: Lilly Ann, Christopher Eugene Jr., Charles McHugh, Finley und Maeve Frances bereichern seitdem das Familienlieben. Chris O'Donnell selbst wuchs sogar in einer noch größeren Familie auf: Er war das jüngste von sieben Kindern.
In letzter Zeit ist Chris O'Donnell vor allem in Fernsehserien zu sehen. Nach zahlreichen Gastauftritten in den US-Serien "Two and a half men" sowie "Grey's Anatomy" ergatterte er schließlich wieder eine Hauptrolle. In "NCIS: Los Angeles" spielt O'Donnell Special Agent G. Callen, der tatsächlich seinen eigenen Vornamen nicht kennt. Bei der Serie handelt es sich um ein Spin-off von "NCIS: Navel Criminal Investigative Service".