Der 1962 in Boston geborene Clark Gregg verbrachte seine Kindheit in Chapel Hill, im Norden von Kalifornien. Nachdem er die Schule abgeschlossen hatte, besuchte er die "Ohio Wesleyan University" und wechselte im Anschluss an die "Tisch School of the Arts" an der "New York University".
Sein Schauspieldebüt konnte sich Clark Gregg im Jahr 1988 mit "Lip Service" auf den Steckbrief schreiben. In den 1990er Jahren wirkte der US-Schauspieler in zahlreichen Filmen und TV-Serien wie "Law und Order", "Shannon's Deal" und "A Women Named Jackie" mit. Vorrangig spielte er Gastauftritte oder kleinere Nebenrollen in Filmen wie "Das Kartell", "Die üblichen Verdächtigen" und "Magnolia". Seit 2000 machte sich Clark Gregg einen Namen in der Rolle des Agenten Phil Coulson in den Marvel-Comics wie "Iron Man" oder "Thor". Zwischen 2006 und 2010 spielte er mit Julia Louis-Dreyfus eine Hauptrolle in der Sitcom "The New Adventures of Old Christine".
2012 übernahm Clark Gregg die Rolle des Agenten Phil Couson in der TV-Serie "Der ultimative Spider-Man". Privat ist der Schauspieler seit 2001 mit Schauspielkollegin Jennifer Grey verheiratet. Das Paar hat ein gemeinsames Kind.