Dave Chappelle wuchs in Silver Spring auf und ließ sich schon in jungen Jahren von Comedians wie Eddie Murphy und Richard Pryor inspirieren. Nachdem seine Eltern sich scheiden ließen, studierte er Theaterwissenschaften an der "Duke Ellington School of the Arts" in Washington. Seine ersten Kontakte mit dem Comedian-Dasein waren nicht unbedingt Erfolg versprechend. Im Apollo Theater traute er sich zur berüchtigten "Amateur Nacht", wo er allerdings von der Bühne gebuht wurde. Doch gerade diese Erfahrung verlieh ihm scheinbar den Mut weiterzumachen.
Mit 19 trat Dave Chappelle erstmals in einem Film auf. In "Robin Hood: Helden in Strumpfhosen" spielte er die Rolle des "Ahchoo". Einen Part in "Forrest Gump", der Chappelle im gleichen Jahr angeboten wurde, lehnte er ab - aus Angst, der Film könnte floppen. Weitere Nebenrollen spielte er in "Email für dich" und "Con Air". Dave Chappelle begann, Pilotfilme für Fernsehserien zu schreiben, hatte damit aber keinen Erfolg. Seine erste Serie "Buddies" wurde bereits nach vier Folgen abgesetzt.
Im Jahr 2003 feierte seine eigene Sketch Comedy Show "Chappelle's Show" Premiere auf Comedy Central. Ohne ein Blatt vor den Mund zu nehmen, parodierte Chappelle die amerikanische Politik sowie diverse Klischees gegenüber allen möglichen Rassen und Kulturen. Durch Provokation und Kritik erregte die Sendung immer mehr Aufsehen. Auf dem Höhepunkt seiner Karriere wurde Dave Chappelle als einer der besten Comedians der USA gehandelt. Aufsehen erregte er vor allem, als er 2005 während des Drehs der dritten Staffel seiner Show einfach floh und nach Südafrika reiste. Angeblich war er nicht glücklich mit der Richtung, in die sich seine Show entwickelt hatte.