Eine einfache Kindheit ist auf Jena Malones Steckbrief nicht zu finden. Im Alter von neun Jahren war sie bereits 27 Mal umgezogen. Erzogen wurde sie von ihrer Mutter und deren Lebenspartnerin, die sie liebevoll "Patentante" nannte. Im Alter von 16 Jahren setzte Jena Malone gerichtlich ihre Mündigkeit durch, um nicht mehr unter der Vormundschaft ihrer Mutter zu stehen. Und doch war sie es, die Jena Malone an die Schauspielerei heranführte. Nachdem Jena sie am Gemeindetheater gesehen hatte, war sie inspiriert, ebenfalls eine Karriere als Schauspielerin zu verfolgen.
Ihr Debüt auf der Leinwand hatte Jena Malone mit "Schutzlos - Schatten über Carolina". Für ihre Rolle als Ruth Anne ‚Bone' Boatwright wurde sie für einen "Independent Spirit Award" und einen "Screen Actors Guild Award" nominiert. Es folgten Nebenrollen in Filmen wie "Contact" und "Seite an Seite". Ihre erste größere Rolle verkörperte sie als Gretchen Ross in "Donnie Darko". Als neues Mädchen in der Stadt wird sie im Film die Freundin von Hauptdarsteller Jake Gyllenhaal, der den Hauptcharakter Donnie spielt. Einen weiteren Erfolg feierte Jena Malone mit dem Film "Saved! - Die High School Missionarinnen". 2005 war sie in dem Klassiker "Stolz und Vorurteil" als Tochter Lydia zu sehen. Ein Jahr später gab sie ihr Debüt am Broadway in dem Stück "Doubt", das einen "Tony Award" bekam.
Doch Jena Malone ist nicht nur Schauspielerin, sondern hat sich auch schon an einer Musikkarriere versucht. 2007 kam ihre erste Single "The Social Registry" bei einem New Yorker Label für experimentelle Musik raus. Weitere Titel wurden auf ihrer "MySpace"-Seite veröffentlicht. Ihre neueren musikalischen Ergüsse veröffentlichte die Schauspielerin unter dem Künstlernamen "The Shoe".