Die bekanntesten Rollen, die Schauspieler Joe Mantegna in seinem Steckbrief abhaken konnte, waren vermutlich im Gangster-Epos "Der Pate - Teil III" und dem romantischen Drama "Aus nächster Nähe" neben Robert Redford und Michelle Pfeiffer. In seiner langen Liste von Filmen und Serien ist das natürlich noch nicht alles: Als ausführender Produzent gehen ebenso einige Filme und Fernsehfilme auf sein Konto.
Joe Mantegna wuchs in Chicago auf, wobei seine Herkunft gleich einige seiner späteren Rollen bestimmte: Als Italo-Amerikaner wurde er tatsächlich in dem kulturellen Umfeld groß, das Hollywood später zum Stereotyp des Mafialebens stilisierte. An der Universität studierte der Schauspieler schließlich Schauspiel, was dem jungen Joe erste Rollen am New Yorker Broadway einbrachte. In den 1970ern war er auf der Bühne bereits so erfolgreich, dass er einen "Tony Award" - das Broadway-Äquivalent zum "Oscar" - für seine Rollen abräumen konnte.
Sein Filmdebüt gab Joe Mantegna 1977 in dem Kurzfilm "Medusa Challenger": Mit ausgezeichneten Kritiken in der Tasche konnte sich der Schauspieler anschließend sofort an weitere Projekte machen. Mit David Mamet, mit dem er schon am Broadway zusammengearbeitet hatte, ging er des Öfteren Kollaborationen ein, etwa 1991 in "Homicide - Mordkommission". Joe Mantegna musste allerdings einiges an Anstrengung in seine Karriere stecken, um nicht immer wieder denselben italo-amerikanischen Mafia-Charakter zu spielen - in der Comedy-Sendung "Saturday Night Live" machte er sich 1990 sogar selbst darüber lustig, dem Klischee nur schwer zu entkommen. Seit 2011 ist der Schauspieler regelmäßig in der Krimiserie "Criminal Minds" zu sehen, nachdem sein Vorgänger Mandy Patinkin die Serie verließ.