Luis Guzmán wurde 1957 in Puerto Rico geboren, verbrachte seine Kindheit jedoch in der Millionenmetropole New York City. Nachdem er das "City College" absolviert hatte, arbeitete er zunächst als Sozialarbeiter auf den Straßen von New York. Bereits mit 20 Jahren stieg er ins Showgeschäft ein und debütierte im Filmdrama "Im Netz der Gewalt". Der Grundbaustein für die Schauspielkarriere war gelegt und weitere Rollen folgten in der Fernsehserie "Miami Vice" und dem Actionfilm "Black Rain" an der Seite von Michael Douglas und Andy García.
Im Jahr 1998 konnte Luis Guzmán die erste Auszeichnung in seinem Steckbrief verbuchen. Für seine Rolle als "Maurice TT Rodriguez" gewann er gemeinsam mit dem übrigen Schauspielerensemble den Preis des "Florida Film Critics Circle" unter Regisseur Paul Thomas Anderson. Im Jahr 2000 erhielt der Darsteller erneut, gemeinsam mit Tom Cruise und Julianne Moore, den Award des "Florida Film Critics Circle". Im Jahr 2003 folgte der "Image Foundation Award" für Guzmáns Darstellung in der Komödie "Punch-Drunk Love".
Luis Guzmán hat bisher in fast einem Dutzend Filmen mitgespielt und ein Ende ist nicht in Sicht. Doch nicht nur beruflich, auch privat läuft es für den Schauspieler mit den puerto-ricanischen Wurzeln rund. So lebt er seit 1985 mit seiner Ehefrau Angelita Galarza in einer Ehe, die frei von Skandalen aber dafür umso kinderreicher ist. Er wohnt mit seiner mittlerweile siebenköpfigen Großfamilie im US-Bundesstaat Vermont.