Melanie Griffith wurde als Tochter von Peter Griffith und der Schauspielerin Tippi Hedren in New York geboren. Ihre Halbschwester heißt Tracy und war ebenfalls als Schauspielerin tätig. Bereits mit 12 Jahren stand Melani Griffith vor einer Kamera und war in dem 1969 erschienenen Film "Smith! - Ein Mann gegen alle" zu sehen. In dem Streifen "Die heiße Spur" von 1975 verkörperte sie die erste große Rolle ihrer Karriere und präsentierte sich zwei Jahre später nackt in "Garten der Zuflucht". In den Folgejahren war Melanie Griffith in einigen Hollywood-Streifen zu sehen, die teils von namhaften Regisseuren stammten. 1989 erhielt sie für ihre Hauptrolle in "Die Waffen der Frauen" eine "Oscar"-Nominierung und einen "Golden Globe". Anschließend blieb die Anerkennung für ihr schauspielerisches Wirken in den USA weitgehend aus.
Melanie Griffith ist mittlerweile zum vierten Mal verheiratet, sämtliche (Ex-)Ehemänner sind Schauspieler. Mit Don Johnson war sie gleich zweimal verheiratet, das erste Mal gaben sich die beiden 1976 das Jawort. Von 1980 bis 1987 war sie mit Steven Bauer verheiratet. 1989 ehelichte Griffith Don Johnson erneut, diesmal hielt die Ehe bis 1996. Seitdem ist sie mit Antonio Banderas verheiratet, den sie am Set von "Two Much – Eine Blondine zuviel" kennenlernte. Die Schauspielerin ist Mutter von insgesamt drei Kindern.