Melissa Joan Catherine Hart wurde 1976 in Smithtown, New York, als Älteste von fünf Geschwistern geboren, wuchs jedoch in der Nähe von Sayville auf. Schon im zarten Alter von vier Jahren stand die spätere Schauspielerin für einen Werbespot vor der Kamera, es folgten weitere 25 Werbespots, bis sie fünf Jahre alt war. Mit neun Jahren spielte Melissa Joan Hart eine kleine Rolle in der Mini-Serie "Kane und Abel".
1991 konnte sich die junge Schauspielerin ihre erste Hauptrolle in der Nickelodeon-Serie "Clarissa" auf ihren Steckbrief schreiben. Diese Rolle, die sie bis 1994 innehatte, brachte ihr insgesamt drei "Young Artist Award" ein. Nur ein Jahr später konnte Melissa Joan Hart ihren nächsten Erfolg landen, mit dem sie international bekannt wurde. Aus dem Kinofilm "Sabrina - Total verhext" wurde eine Serie, in der sie insgesamt sieben Jahren lang als Hauptrolle zu sehen war. Bis 2003 sicherte sie sich damit insgesamt zwei "Young Artist Award" und einen "Kid's Choice Award".
Seit 2004 war die Schauspielerin in diversen Filmen wie "Whispers and Lies", "Die Schein-Hochzeit" und "Nine Dead" zu sehen. Seit 2010 hat sie wieder eine Hauptrolle in der Sitcom "Melissa und Joey". Melissa Joan Hart ist seit 2003 mit dem Musiker Mark Wilkerson verheiratet. Das Paar hat drei gemeinsame Söhne. 2013 brachte sie ihre Autobiografie "Melissa Explains It All" heraus, in der sie über Drogenexperimente ihrer Jugend und Affären berichtet.