Seth MacFarlane hat nicht nur viel Humor, mit dem der Produzent in seinen Zeichentrickserien Fans auf der ganzen Welt zum Lachen bringt. Er hat das Cartoon-Handwerk auch richtig erlernt. Nach seinem Abschluss in Animation an der "Rhode Island School of Design" arbeitet Seth MacFarlane in den großen "Cartoon Network Studios" und animiert unter anderem bei Walt Disney den Zeichentrickfilm "Die Dschungelbuch Kids".
Schon während des Studiums zeichnet der Drehbuchautor den Kurzfilm "The Life of Larry", einen Vorgänger der Kultserie "Family Guy". 1999 malt Seth MacFarlane dann das typisch amerikanische Kleinstadt-Leben der Familie Griffin aus und schafft mit der Comedy-Zeichentrickserie "Family Guy" eine der kommerziell erfolgreichsten Sitcoms der USA. Die überspitzte Darstellung vom Leben des Durchschnittsamerikaners bringt dem Produzenten zahlreiche Auszeichnungen und einen Eintrag im Guinness-Buch der Rekorde für die meisten verkauften DVDs ein. Auch die zweite Cartoon-Serie Seth MacFarlanes, "American Dad!", erzählt vom schrägen Familienleben einer ganz normalen amerikanischen Familie, in der ein Alien sowie ein sprechender Goldfisch leben.
In "Family Guy" spricht Seth MacFarlane vor allem das eloquente Kleinkind Stewie Griffin, das die Weltherrschaft an sich reißen will, wofür er 2013 mit einer "Emmy"-Nominierung geehrt wird. Auch die musikalischen Einlagen seiner Zeichentrickfiguren singt der Produzent selbst. Als Musiker hat der Amerikaner 2011 sein erstes Album herausgebracht, auf dem er mit Superstars wie Norah Jones im Duett singt. Daneben steht Seth MacFarlane auch vor der Kamera: In der Kultserie "Star Trek" hat der bekennende Trekkie ebenso einen Gastauftritt wie in "Gilmore Girls".
Dass er ein wahres Multi-Talent ist, bewies Seth MacFarlane bei den "Oscars 2013". Dort gab er sein Moderationsdebüt und erhielt grandiose Kritik. Vor allem sein Humor kam sehr gut bei den Zuschauern und Gästen an.