Die Tochter einer Englisch-Lehrerin und eines Mitarbeiters der Firma "Kraft Foods" kam im US-Bundesstaat Illinois zur Welt. Nach der Highschool begann Calista Flockhart ein Schauspiel-Studium an der "Rutgers University" in New Jersey. Mit dem Bachelor in der Tasche schlug sie sich im hart umkämpften Filmbusiness durch.
Zunächst bekam Calista Flockhart nur kleinere Theaterrollen in New York angeboten. Doch bald konnte die Schauspielerin ihr Debüt am Broadway feiern: 1994 spielte sie die Laura in dem Stück "Glasmenagerie". Die Schauspielerin wurde für ihre Darbietung von den Kritikern hochgelobt und mit dem begehrten "Theatre World Award" und dem "Clarence Derwent Best New Talent Award" geehrt.
Obwohl sie sich parallel für ein weiteres Broadway-Projekt vorbereitete, ging Calista Flockhart zum Casting für die Serie "Ally McBeal" und wurde prompt genommen. Die Anwaltsserie, die von 1997 bis 2002 lief, wurde ein Riesenerfolg und Calista Flockhart über Nacht zum Star. Allerdings gab ihre sehr schlanke Erscheinung immer wieder Anlass für Spekulationen um eine Essstörung. Viele weitere Engagements lassen sich für die Jahre nach dem Serien-Aus im Steckbrief der Schauspielerin indessen nicht finden. Im Jahr 1999 noch verkörperte sie im Film "Ein Sommernachtstraum" die Rolle der Helena. Von 2006 bis 2011 war Calista Flockhart Teil der Besetzung der Serie "Brothers und Sisters".
Bei den "Golden Globe Awards" 2002 lernte Calista Flockhart den Schauspieler Harrison Ford kennen. Die beiden heirateten im Sommer 2010 und ziehen gemeinsam einen Adoptivsohn groß, den Calista Flockhart 2001 zu sich geholt hatte.